Το Σουφλί αναφέρεται για πρώτη φορά από τον Τούρκο περιηγητή Εβλιγιά Τσελεμπή στα 1667. Την περίοδο εκείνη ήταν ένα κεφαλοχώρι απαλλαγμένο από φόρους. Η τουρκική ονομασία Σοφουλού φανερώνει ότι πιθανότατα αποτελούσε κτήμα μοναστικού τάγματος που όντως μαρτυράται στην περιοχή. Αργότερα βέβαια οικογένειες Σουφλιωτών κατέφυγαν στο Σουφλί και τα πατρωνύμιά τους μνημονεύονται σε σημερινά επώνυμα.
Είναι ωστόσο ιστορικά διαβεβαιωμένο ότι το Σουφλί κατοικούνταν από τη Νεολιθική Εποχή. Αυτό διαπιστώνεται από αντικείμενα που βρέθηκαν στην περιοχή, καθώς και την ανακάλυψη τάφων της Ελληνιστικής Περιόδου. Το έντονο θρακιώτικο στοιχείο στα έθιμα της περιοχής μαρτυρεί την καταγωγή των Σουφλιωτών από το μεγάλο Θρακικό φύλο της Βαλκανικής χερσονήσου και των νησιών του βορειοανατολικού Αιγαίου.
Κατά την περίοδο της Οθωμανικής αυτοκρατορίας το Σουφλί αποτελούσε ισχυρό οικονομικό, πολιτικό και πολιτισμικό κέντρο που απλωνόταν και στην ανατολική όχθη του ποταμού Έβρου με πληθυσμό της τάξης των 60.000 ατόμων. Η ραγδαία ανάπτυξη οφείλεται στην σηροτροφία, που υπήρξε ο οικονομικός πνεύμονας της περιοχής για πολλές δεκαετίες. Τότε ιδρύθηκαν και τα εργοστάσια επεξεργασίας μετάξης των Αζαρία και Πάπο (1908), των Τζίβρε (1920) που ήταν και η μεγαλύτερη μονάδα της περιοχής και του Π. Χατζησάββα. Αργότερα δημιουργούνται το εργοστάσιο Τσιακίρη (1954) που λειτουργεί ως σήμερα και το κρατικό εργοστάσιο (1967). Η αμπελουργία και η οινοποιεία παρουσίασαν γρήγορη ανάπτυξη. Αυτά ήταν τα δύο κύρια σκέλη της οικονομικής ζωής του τόπου. Παράλληλα αναπτύχθηκαν και άλλες μορφές βιοτεχνίας όπως τα 60 καροποιεία και σιδηρουργεία που λειτουργούσαν πριν το 1922, καθώς και οι 4 ατμοκίνητοι αλευρόμυλοι και αρκετές μονάδες παραγωγής σισαμελαίου.
Μετά τις συνθήκες του 1922-23 η Ανατολική Θράκη και η Ρωμυλία πέρασαν στην κυριότητα του νεοσύστατου τουρκικού κράτους. Έτσι, το Σουφλί έχασε το μεγαλύτερο μέρος της πεδιάδας των 70.000 στρεμμάτων, που ήταν απέραντα μορεολίβαδα, αποκλειστική τροφή του μεταξοσκώληκα. Επιπλέον, η σηροτροφία και το εμπόριο μεταξιού περιήλθαν στο ελληνικό, νομικό και φορολογικό καθεστώς. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα τη σταδιακή μείωση της παραγωγής και των εξαγωγών σε ευρωπαϊκές χώρες. Η ανακάλυψη και διάδοση της τεχνητής μεταξωτής ίνας ανέκοψε οριστικά και αμετάκλητα την πορεία της σηροτροφίας. Τα 4 εργοστάσια αναπήνησης καθώς και οι πολλές οικοτεχνίες παραγωγής μεταξιού έπαψαν να λειτουργούν. Αυτή τη στιγμή λειτουργούν 5 βιοτεχνίες ύφανσης και παραγωγής μεταξωτών ειδών καθώς και καταστήματα που εμπορεύονται μεταξωτά είδη. Το 1993, η παραγωγή κουκουλιών ανερχόταν σε 5.000 κιλά από 800.000 κιλά που ήταν το 1908.